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【技术】绿色化学创未来 | 凯莱英大规模推广应用连续反应技术

时间:2020-06-09 浏览:282次

近年来,绿色化学技术在全球制药领域内掀起了研发与应用热潮。作为一项革命性和颠覆性的绿色制药技术,连续反应技术以其显著的安全、环保、高效等优势在众多新技术中脱颖而出。根据Roots Analysis的数据,传统反应釜批次反应的综合设备效率大约是30%,而通过应用连续反应,效率可大幅提升至75%以上。与此同时,较传统批次反应而言,连续反应可节省大约70%的设备占地面积及人力,并减少一半左右的生产成本及质检时长。由此,连续反应技术为全球医药化工产业开辟了新的工艺路径,为医药产业转型升级提供了崭新的技术手段,让产业界距离“零排放、绿色可持续发展”的目标更近一步。

据统计,全球目前已有超过60家医药企业涉足连续反应生产,其中有接近80%的企业将该技术运用于生物小分子领域。单是2019年,就有将近400项有关专利在美国递交申请或被批,其中多项来自AbbVie和EliLilly等大制药公司。预计在下个十年,相关市场的年复合增长率将达到10%以上。可以预见,连续反应技术势必会成为全球生物制药领域未来发展的主要共识,并加速推动行业向着更高效、更安全、更智能的方向前进。

凯莱英医药集团(股票代码:002821.SZ,以下简称“凯莱英”)从2008年启动第一个O3连续性氧化生产以来,多年持续深耕绿色制药技术的开发与商业化应用。公司始终将保持世界领先的技术作为核心驱动力,研发投入自2017年的0.97亿元人民币增长至2019年的1.93亿元人民币,复合增长率达40.71%。通过技术平台的持续价值输出,帮助客户提高研发效率、降低生产成本,驱动订单持续增长。截至2019年,凯莱英有超过30%的临床中后期项目的规模化放大生产成功应用了连续反应等绿色制药技术。

目前,凯莱英已搭建起较为实用灵活且可用于规模化生产的连续反应模块化技术平台。公司自主设计、开发了多种连续反应装置,现拥有上百套小试、中试、商业化规模兼备的设备平台,通过模块化组合和自动化精细控制,可实现快速构建反应器、筛选反应条件及项目生产落地,以满足不同客户药品的全连续生产需求。

所谓的连续反应设备“模块化”,是指将某一连续反应工艺所涉及的主设备或其它功能性设备,以及附属的检测控制仪表,管线阀门及配件等,进行统一的结构化设计与制造。各模块外形尺寸一致,可采用类似堆积木的形式进行叠加组合,实现快速安装使用,具有自由组合性强、设备拆卸方便等优点,能显著降低设备改造投资成本,提高设备使用效率,增加项目收益。


围绕连续反应技术,凯莱英建立起连续反应研发平台,实现自动化连续反应生产装置的可移动化,以及后处理操作的连续化。



建立连续反应研发平台

建立了各种单元反应的实验室平台,并且将这些平台整合到一起,实现实验室反应类型模块化和自动化。常见的均相反应、两相反应(液液反应、液固反应、气固反应和气液反应)都可以实现连续化,使得反应过程更加快速、简单和高效。

可移动的自动化连续反应装置

实现连续反应生产装置可移动化,体系由控温系统、自动化控制模块、打料模块以及反应模块组成,适用于反应温度在-80~260℃之间的液相反应,包括常见的低温锂化、DIBAL-H/RedAl 还原、H2O2氧化、电化学氧化、格氏试剂反应、亲核取代、高温裂解、高温重排等。

实现在线跟踪、连续化后处理

凯莱英建立了IR/HPLC 在线跟踪系统,同时把淬灭、萃取、分液、浓缩、析晶和干燥等后处理操作环节进行连续化,使连续化操作真正应用到生产的各个环节。

通过连续反应技术的纯熟应用,凯莱英已实现了多个创新药品种关键中间体及原料药的吨级生产,由此成为世界上为数不多的将连续反应技术延伸应用于生产制造的企业之一。


案例一:连续化生产培南类药物中间体4AA

为了更安全地规模化生产4AA,凯莱英打造了一条连续商业化生产线,并将自主开发的连续臭氧化反应工艺应用其中,成功解决了4AA传统生产的安全瓶颈。通过准确的参数控制,单位时间内只有极少量臭氧与反应溶液共存,避免了体系内积蓄过量臭氧,从而有效降低了安全风险。该生产线全套设备由凯莱英自主设计开发,采用了在线监控、全自动多重安全联锁等自动化控制系统,操作简便且高效。

案例二:连续化生产培南类药物中间体EP

凯莱英经过多年的钻研和技术积累,自主设计开发了培南类抗生素关键中间体EP(MAP)的End-to-End全连续生产模式,打破了批次生产需要15个反应步骤、耗时长达21天的传统模式,成为全球迄今为止最短的合成工艺。在EP(MAP)的全连续商业化生产中,公司开发了一系列可循环使用、高效的负载型过渡金属催化剂,一举解决了直接使用过渡金属盐或配合物作催化剂的价格昂贵、不易回收、痕量残留、污染产物和环境等一系列弊端,同时保证产品质量稳定。与传统批次反应相比,能耗减少近50%,生产成本降低40%以上。



案例三:连续化生产他唑巴坦中间体
凯莱英创新研发出一种安全的连续氧化新工艺,成功应用于他唑巴坦前步反应重要中间体——他唑巴坦二苯甲酯的合成中。该工艺后处理操作简单,并有效减少了“三废”(尤其是含锰废固)生成量,最终产品的纯度达98%以上。



案例四:连续化生产丙肝药物关键中间体

在一款丙肝新药关键中间体的合成工艺开发中,凯莱英自主设计了一组商业化全连续反应生产设备。通过运用自动化控制系统,形成一套从投料到产品连贯的全连续生产工艺,实现了“End to End”的连续化目标。在连续低温还原反应中,传统路线副产物中含易爆气体,具有巨大的安全隐患,而采用新工艺可最大限度确保每个环节安全运行,同时大幅缩短产品的生产周期,有效缩短新药上市时间,为客户带来巨大收益。


案例五:连续化生产乙炔基格氏试剂

在传统反应中,乙炔是一种极度易燃易爆的危险气体原料。为此,凯莱英设计了具有自主知识产权的连续反应器,开发了乙炔基格氏试剂的连续生产工艺,解决了反应难以控制等问题,从而有效提高生产安全性。

案例六:连续电化学反应

凯莱英创造性地开发出硫醚类底物连续氧化成砜的方法,并设计出一种连续电化学反应装置,能在更短时间内处理反应物,提高反应效率,减少副反应。而传统氧化还原反应的试剂单位成本高,且“三废”生成量一般是同等电化学反应的20倍。此外,凯莱英还成功探索出在温和条件下,用廉价金属催化剂实现电化学促进的Ni催化胺化反应,具有十分广阔的应用前景。

案例七:连续光化学反应

凯莱英是全球范围内成功实现光化学环加成反应工业化生产的先驱之一,让光化学成功走出实验室,真正应用到工业化生产当中。公司技术团队将光化学和连续反应技术联合起来,自主设计开发了绿色连续光化学反应生产设备,可有效应用于[2+2]合环、脱羰基偶联、烷基化、Photo-Favorskii重排等多种反应类型,用以合成多个具有高附加值的药物中间体。在应用该套设备进行的某项目中,第一阶段进展及结果获得了客户方(海外某知名药企)的高度认可和赞赏:“Noone else in the world has been able to do what Asymchem has done”。


案例八:重氮甲烷参与的连续反应
传统批次反应副产物为含碘废水相,难处理且环境污染严重。凯莱英采用连续反应新工艺后,副产物为无污染的氮气,对环境更友好,原料成本可降低60%以上,能耗降低80%以上,总体收率较批次反应提高40%。为此凯莱英申请了多项国际专利与中国专利,同时还将该连续性重氮甲烷反应设备成功应用到培南类药物、苯丙酮尿症药物、肿瘤药物、艾滋病药物以及其他重磅药物的生产中。


案例九:多酶共固定化技术与连续反应技术的有效结合

在多酶共固定化技术的研究中,凯莱英成功实现包括转氨酶在内的多种酶的共固定化,并且尝试将其与连续反应技术相结合,应用于药物研发与生产中,使整个生物催化过程更高效、更环保、更可控。反应时间从几小时大幅缩减至几分钟,空时产率(STY)获得高达650倍的提升,并轻松实现集成处理和分析控制。凯莱英的多酶共固定化连续反应体系并非两技术的简单叠加,两大绿色制药技术的有机结合有望引领行业革新,以更绿色、更安全、更可靠的技术惠及全球医药产业与临床患者。

二十年多来,在公司董事长兼CEO洪浩博士的带领下,凯莱英始终专注于绿色制药技术的研发革新与商业化应用。历经长久的深耕与积淀,公司不仅实现了连续反应技术在创新药生产工艺中的大规模推广应用,同时成功实现了连续化装置在反应后处理、生产废水处理等过程中的高效应用。作为技术驱动型企业,凯莱英将继续打造低能耗、低排放、高效率、高安全性的可持续发展模式,引领全球医药行业创新发展!






文章转自微信公众号《 凯莱英Asymchem 》





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